机器学习算法识别出了一种可以杀死鲍曼不动杆菌的化合物，鲍曼不动杆菌是一种潜伏在许多医院环境中的细菌。
描绘鲍曼不动杆菌的粉红色斑点簇位于蓝色背景上，带有激光线和发光点。 中心稍偏左的是一个射击瞄准镜，可以清晰地看到细菌，而背景的其余部分则模糊。
麻省理工学院和麦克马斯特大学的研究人员使用人工智能算法发现了一种新的抗生素，可以杀死一种导致许多耐药感染的细菌。
如果开发用于患者，该药物可以帮助对抗鲍曼不动杆菌，这种细菌常见于医院，可导致肺炎、脑膜炎和其他严重感染。这种微生物也是伊拉克和阿富汗受伤士兵感染的主要原因。
“不动杆菌可以在医院的门把手和设备上存活很长时间，并且可以从环境中吸收抗生素抗性基因。现在发现对几乎所有抗生素都具有抗药性的鲍曼不动杆菌分离株非常常见，”前麻省理工学院博士后、现任麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学助理教授乔纳森·斯托克斯（Jonathan Stokes）说。
研究人员使用机器学习模型从近 7,000 种潜在药物化合物的库中识别出这种新药，他们训练该模型来评估化合物是否会抑制鲍曼不动杆菌的生长。
麻省理工学院医学工程与科学研究所 (IMES) 和生物工程系医学工程与科学特梅尔教授詹姆斯·柯林斯 (James Collins) 表示：“这一发现进一步支持了人工智能可以显着加速和扩大我们对新型抗生素的探索这一前提。” “我很高兴这项工作表明我们可以使用人工智能来帮助对抗鲍曼不动杆菌等有问题的病原体。”
柯林斯和斯托克斯是这项新研究的资深作者，该研究今天发表在《自然化学生物学》上。该论文的主要作者是麦克马斯特大学的研究生 Gary Liu 和 Denise Catacutan 以及最近麦克马斯特大学毕业生 Khushi Rathod。
药物发现
在过去的几十年里，许多病原菌对现有抗生素的耐药性越来越强，而新的抗生素却很少被开发出来。
几年前，柯林斯、斯托克斯和麻省理工学院教授雷吉娜·巴兹莱（Regina Barzilay）（也是这项新研究的作者）开始通过使用机器学习来解决这个日益严重的问题，机器学习是一种人工智能，可以学习识别大量的模式。数据量。Collins 和 Barzilay 是麻省理工学院安利捷健康机器学习诊所的共同负责人，他们希望这种方法可用于识别化学结构与任何现有药物不同的新抗生素。
在最初的演示中，研究人员训练了一种机器学习算法来识别可以抑制大肠杆菌生长的化学结构。在超过 1 亿种化合物的筛选中，该算法产生了一种被研究人员称为 halicin 的分子，以《2001：太空漫游》中虚构的人工智能系统命名。他们证明，这种分子不仅可以杀死大肠杆菌，还可以杀死其他几种对治疗有抵抗力的细菌。
“在那篇论文之后，当我们证明这些机器学习方法可以很好地完成复杂的抗生素发现任务时，我们将注意力转向了我认为是多重耐药细菌感染的头号公敌，即不动杆菌， ”斯托克斯说。
为了获得计算模型的训练数据，研究人员首先将实验室培养皿中生长的鲍曼不动杆菌暴露于约 7,500 种不同的化合物中，看看哪些化合物可以抑制微生物的生长。然后他们将每个分子的结构输入到模型中。他们还告诉模型每种结构是否可以抑制细菌生长。这使得算法能够学习与生长抑制相关的化学特征。
模型训练完成后，研究人员用它来分析一组 6,680 种以前从未见过的化合物，这些化合物来自布罗德研究所的药物再利用中心。这项分析只用了不到两个小时，就产生了数百个热门点击。其中，研究人员选择了 240 种在实验室进行实验测试，重点关注结构与训练数据中现有抗生素或分子不同的化合物。
这些测试产生了九种抗生素，其中一种非常有效。这种化合物最初被开发为一种潜在的糖尿病药物，结果证明它能极其有效地杀死鲍曼不动杆菌，但对其他种类的细菌没有影响，包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。
这种“窄谱”杀灭能力是抗生素的一个理想特征，因为它可以最大限度地降低细菌快速传播耐药性的风险。另一个优点是，该药物可能会保留人类肠道中的有益细菌，并有助于抑制艰难梭菌等机会性感染。
斯托克斯说：“抗生素通常必须全身使用，你最不想做的就是导致严重的生态失调，并使这些已经患病的患者遭受继发感染。”
新颖的机制
在小鼠研究中，研究人员表明，这种被他们命名为 abaucin 的药物可以治疗鲍曼不动杆菌引起的伤口感染。他们还在实验室测试中表明，它对从人类患者中分离出的多种耐药鲍曼不动杆菌菌株有效。
进一步的实验表明，该药物通过干扰脂蛋白运输的过程来杀死细胞，脂蛋白运输是细胞用来将蛋白质从细胞内部运输到细胞被膜的过程。具体来说，该药物似乎可以抑制 LolE（一种参与该过程的蛋白质）。
所有革兰氏阴性细菌都表达这种酶，因此研究人员惊讶地发现，鲍曼素在靶向鲍曼不动杆菌方面具有如此高的选择性。他们假设鲍曼不动杆菌执行此任务的方式的细微差异可能解释了该药物的选择性。
“我们尚未完成实验数据采集，但我们认为这是因为鲍曼不动杆菌的脂蛋白运输方式与其他革兰氏阴性物种略有不同。我们相信这就是我们开展这种窄范围活动的原因，”斯托克斯说。
斯托克斯的实验室目前正在与麦克马斯特大学的其他研究人员合作，优化该化合物的药用特性，希望将其开发用于最终用于患者。
研究人员还计划利用他们的建模方法来识别治疗其他类型耐药感染的潜在抗生素，包括由金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌引起的感染。
该研究由 David Braley 抗生素发现中心、Weston Family 基金会、Audacious Project、C3.ai 数字化转型研究所、Abdul Latif Jameel 健康机器学习诊所、DTRA 针对新冠病毒的医疗对策发现资助新兴威胁计划、DARPA 加速分子发现计划、加拿大健康研究院、加拿大基因组、麦克马斯特大学健康科学学院、鲍里斯家族、马歇尔奖学金以及能源生物和环境研究部计划。
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