第五届中国药物警戒年会于2023年5月25-26日在湖州龙之梦古镇大酒店圆满闭幕，为进一步将大会精彩发言与CMAC读者分享，小编将整理大家感兴趣的话题，陆续发表在CMAC公众号上。
在“聚焦价值，多方共建”主题大会，百济神州全球患者安全执行总监杨晓燕老师，对“从1到N，药物警戒价值聚焦的思考”这一话题进行深度剖析。到底何为药物警戒的“从1到N”？“从1到N”，药物警戒的价值所在及聚焦又经历了哪些路程呢？
长期从事肿瘤的基础医学研究与抗肿瘤药物的研发工作，有20余篇论文在国内及国际学术期刊上发表。有21年在礼来制药总部工作经验，其中12年涉及药物安全管理， 着重对患者用药安全的信息进行医学评估，以确保患者用药治疗的获益与风险管控，并多次作为团队成员与欧美日药监局进行对话沟通。2018 年9月加入百济神州，领导药物警戒医学评估团队支持了多个新药的研发及注册项目。其中百悦泽 （BTK 抑制剂）已经成功的在中、美获批上市，百泽安（PD1免疫检查点抑制剂）、百汇泽也在中国上市。
教育背景：毕业于西安第四军医大学医学系并获免疫病理学硕士。美国纽约哥伦比亚大学医学院癌症研究所博士后研究员。
学术团体：美国癌症研究学会 （AACR）会员（自1986年至今）， 中国医学事务委员会（China CMAC）药物警戒委员会专家委员会成员（自2018年至今）
一
何为药物警戒的“从1到N”？
《道德经》有言，“道生一，一生二，二生三，三生万物”。那么，对于药物警戒来讲，如何解读从1到N呢？
药物警戒中的“一”，指的是中华民族的复兴之道催生了一个中国创新药发展的好时代；“二”，指的是两个关键性的文件，也就是新时代的法与规，即中国药物管理法与药物警戒质量管理规范；“三”，指的是契机、平台和人才。由此，“三生万物”，药物警戒的目标就是要做到以患者为中心，以临床价值为导向，为中国创新药保驾护航，为好药中国制造保驾护航，力求“药无伤害”。
二
“从1到N”，药物警戒的价值举例
从ADC创新药物看药物安全的预警价值
ADC是由抗体、毒素和连接子组成的创新药物，它具有靶向化疗或靶向免疫的双重优势，可以精准的将毒素递送至肿瘤细胞，从而发挥特异性杀伤作用，被称为生物导弹，开创了肿瘤治疗的新领域。
图1
如图1所示，蓝色球状物是抗体的分子投影，中间起连接作用的是连接子，绿色球状物则为偶联的抗肿瘤分子。ADC药物在进入血液后，其抗体部分将识别并结合靶细胞的表面抗原。在通过内吞作用将 ADC-抗原复合物内化进细胞后，该复合物将被溶酶体降解，有效载荷被释放出来，从而发挥生物效应，最终导致细胞死亡。这种具有精准、杀伤力大的特性，成就了新一代治疗药物。
值得注意的是，在2023年3月，一款新型的ADC抗体药XMT-2056，以HER2为靶，携带Sting通路（免疫）激活剂。在I期临床首试剂量时，引发了第二个试验者的治疗相关的死亡事件5级，严重不良事件（SAE）。由此，相关药企紧急自愿暂停临床试验，并得到FDA的同意。由临床试验数据库资料可知， 目前，有60多项Sting通路激活剂偶联的ADC正在研发当中。
在XMT-2056试验紧急叫停的同时，也给所有关注的医药人带来了一个认真的思考:严重的，甚至是致死性的安全事件可以在临床早期试验中发生，特别是当动物试验未发现任何可疑的安全信号的情况下发生。然而从药理学角度分析，相对于细胞抑制性毒性的最大强度可能为100%，免疫激活效应的最大范围可能是未知的无限放大，因此会导致患者多器官衰竭和外周血管坏死，甚至带来致死性药物毒性。因此，我们永远都要对药物安全持有“敬畏之心”。预测并预警新药首试的安全性，需要深刻理解药物机制、信号通路、信号反馈、化学设计、附载分子效应、药学基础、治疗与安全窗口等。
创新药物安全评价的科学价值
借用莎士比亚的名言，“To be or not to be, this is a ”，对于药物警戒来讲，当一个药物出现安全事件时，我们要知道这到底是与药物相关还是与疾病相关，恰似询问“to be or not to be”， 而这永远是一个求解的问题。
正确评价创新药物的安全特征，是PV医学团队的科学价值所在。在不良事件中，识别与药物相关的信息，鉴别疾病相关或其他混杂因素，这是一个复杂的论证过程。对于涉及到药物警戒医学领域的所有同事来说，这都不是一个简单的命题。
自1965年Dr. Hill首次提出建立药物不良反应分析的方法论以来，许多相关的学术文章发表，不同的药监标准也相继颁布。迄今为止，虽业界共识逐渐形成，但全球通用的金标准尚未建立，而中国药监不良反应评判标准也正呼之欲出。已知CDE中国药监专家经大量阅读各种国际法规和文献（如图2 ），调研与策划，正在撰写与国际接轨，并符合中国国情的相关指南。（注：此稿发稿之日，CDE关于《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（征求意见稿）》已经于9月26日颁布）。
图2
GVP核查的遵法合规价值
谈及GVP核查，《药物警戒检查指导原则》已于2022年4月15日由国家药监局发布实施，该指导原则明确100 项检查项目为药企与药监提供了实践指南，关键词包括风险管理、风险控制、重点考虑因素、检查方式、要点、缺陷风险等级与评定标准等。核查贯穿药物警戒的全生命周期管理，涉及上市前与上市后的所有药物警戒部门，特别是合规部门与运营部门。遵法合规，是药物警戒价值的基本原则与底线。
图3
图3所示，是英国MHRA GVP核查的一些主要发现。对照报告找差距，右框中总结出对GVP核查发现主要问题，这些都值得企业药物警戒部门思考，自我核查，防患于未然，及时整改，从而实现药物警戒的合规价值。
为创新药物出海的护航价值
2019年11月，泽布替尼（BTK抑制剂）在美国被FDA批准上市，实现了中国创新药出海零的突破，领先走向世界。如今，创新药出海数目与日俱增，但无论处在任何阶段与形式，都离不开药物警戒团队的保驾护航。
对于创新药出海，药物警戒管理应贯穿药品的全生命周期：在临床前，药物警戒需配合毒理，药理等专家对用于人体的药物安全进行预测与评估，并参与pre-IND, IND、研究方案、研究者手册，风险管控计划的撰写。在临床试验中，需完成SAE的收集、报告、评估以及安全信号检测。当有药物安全问题出现时，药物警戒需参与各级药物安全评估并支持、执行药物安全委员会决策。此外，药物警戒还需要定期按法规撰写并递交药物安全常规汇总报告。在上市申请时，完成安全信息所含文件的准备与撰写，对相关问题质询进行回答，配合上市前核查与常规核查，并继续进行上市后药物安全性的管理。
为了创新药的成功出海，药物警戒团队需要拥有国际化的视角以及多元的知识结构与经验，具备全方位、全球定位的执行能力，能够进行有效的沟通并达成共识。
药物安全管理的合作共赢价值
由上所述，药物警戒部门对药物安全管理需要与多方进行合作，以实现共赢价值。
在企业内部，在前期需要和毒理、药理等部门密切合作。在临床期，主要合作的部门有数据科学与统计，临床研究医学与运营，药物注册，写作，信息，医学事务等。
为实现合作共赢价值，药物警戒需要有大局观。由点到面，始终记住以患者为中心，以临床价值为导向；不但要具备科学评估的硬核，而且要拥有沟通软实力，完成从人才培养到体系与团队的全方位建设。
在外部，实现药企与临床试验医院的合作共赢也很重要。在政府/监管部门的指导下，医院方需要建立医疗机构ADR自动监测预警系统；第一时间反馈MAH或申办方以药品安全与用药安全信息；建立医疗机构与药企（MAH）合作机制与框架；共同为患者药物治疗安全负责；实现信息共享，风险共担。
药物安全管理技术迭代，人工智能技术的价值
众所周知， 聊天机器人程序自2022年底横空出世后，迅速火遍全球，成为历史上用户增长最快的应用程序。能集信息搜索、大数据分析、报告呈现、智能答疑、策略决定等进行高效运行，也为药物警戒与药物安全管理带来潜在的颠覆性的变化。既可能在今后的药物警戒管理中节约人力成本，又可以增加价值产出。
试想，人工智能在将来可能带来哪些变化呢？在PV运营方面，现状是，药企通常以80%的人力、物力用于药物警戒的运营，以实现药物安全数据输入与输出、合规培训与核查、常规/特殊报告与文章的产生在将来，人工智能将以高度自动化的方式替代部分可重复的人工劳动。在安全科学评估方面，现状是，一个医药专业安全评估医生通常需要4-8年的学位教育（学士，硕士，博士），并具有4-10年的实践与经验。在将来，具有医学，药学，药物安全评估知识的人工智能工具可能代替药物安全医生准确快捷的对药物安全信号进行初级分析与报告。在药物警戒的监管与决策方面，现状是，监管方和政策执行方如果有信息不对称时，或受各种因素影响，可能存有差异。在将来，具有大数据药物警戒监管科学与经验的人工智能会在客观分析与比较基础上，产生监管与决策的大智慧。
面对人工智能技术的应用与挑战，药物警戒人应该认识到“危“与”机“。药物警戒人不可替代的价值在于：建立人工智能应用的法规与伦理，避免新技术带来的毁灭性灾难；注重发现人工智能不可及的缺陷；对人工智能的分析与结论进行批判性思维；植入人工智能不具备的同理心；保持与医、药、患、监管等相关方的动态沟通能力；迅速和有效地适应不断变化的法规与技术，填补人工智能尚未具备的空白。
三
小结
在中国创新药蓬勃发展的大时代中，“药无伤害”是药物警戒的核心价值所在。
从1到N，聚焦价值，药物警戒护航有道，进行全周期的药物安全管理。在早期，药物警戒需要进行科学预警，防患于未然；在临床中，药物警戒需要对安全信号进行检测与评估，对风险进行管控。药物警戒还需要依法合规通过核查，坚守原则与底线，以支持新药、好药出海，惠及全球患者。因此，药物警戒人需要内外兼修，多方共建，合作共赢；追赶人工智能技术的迭代，让PV管理日新月异。
323AI导航网发布
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