文/林浩添，巩亚军，肖钧，李龙辉
摘 要
近年眼科人工智能领域已取得重大突破，但要将人工智能真正应用在临床实践尚存在诸多挑战，如技术不够成熟、模型普适性差、伦理和社会监管等问题。未来“人工智能+医疗”必将革新现有的医疗模式，但还需要社会各界进一步探索和研究。本文从眼科疾病筛查预测、辅助诊疗和监测随访方面，综述了人工智能在眼科的应用现状、面临的挑战，以及对未来的展望。
关键字
人工智能；深度学习；机器学习；眼科
0 引言
“ 人 工 智 能（ , AI）” 的概念被普遍认为起源于机器人的发明，最早可以追溯到公元三世纪的中国，但直到1955年John 才真正提出了“人工智能”一词，将其定义为“制造智能机器的科学与工程”，并于1956年与同事在达特茅斯学院人工智能会议上创立了人工智能领域。这次会议产生了一个新的跨学科研究领域，它为后来所有的计算机研究和开发提供了一个知识框架，但受制于技术水平和时代条件，发展缓慢。近年来，随着大数据科学的蓬勃发展、计算机性能的显著提升，以及学习算法和架构的成功开发，AI技术及“AI+”正深刻地影响着人类的生存与发展，而“AI+医疗”更是得到了长足发展。尤其是近年来深度学习（Deep , DL）算法和神经网络的创新，在图像识别和自然语言处理方面取得了重大突破，这为需要通过大量影像学检查辅助诊疗的眼科疾病带来机遇。
眼科学是一门高度依赖技术发展的学科，人工智能的发展是一场新的技术革命。自2016年第一篇具有里程碑意义的眼科人工智能论文发表以来，人工智能研究，特别是深度学习，在眼科领域迅速发展。眼科能处于“AI+医疗”时代第一梯队，是因为其有着得天独厚的优势。首先，眼球是人类最重要的感觉器官，人类从外界环境感知的大部分信息来源于视觉，并且眼球是唯一能无创观察神经和血管的器官，这一解剖特征使得眼球不仅代表局部的健康，还能反映全身的健康状况。其次，眼科疾病大多具有特征性改变，通过影像学检查可以准确诊断这些疾病，因此眼科疾病的诊疗高度依赖影像学检查。随着光学相干断层扫描 ( ,OCT) 和眼底照相等影像技术的广泛使用，积累了大量的临床数据，为DL模型开发提供了丰富的数据。最后，眼科开展人工智能研究具有良好的安全性和推广便利性。患者在诊疗过程中的安全性保障是医学研究开展的最重要前提，因此非致死、慢性眼科疾病是开展新型医学人工智能研究的最佳方向；并且人们对眼健康的关注度普遍较高，眼科检查设备简单，有利于大规模的社区筛查，这些优势为DL模型提供了坚实的数据基础，有利于模型的优化迭代，提高模型性能，实现良性循环。短短5年时间大量眼科人工智能研究如雨后春笋般涌现，其临床应用的潜力体现在筛查评估、辅助诊疗和监测随访等诸多方面，这将有助于实现诊疗的个体化和精确管理，并辅助眼科医生提供高质量的医疗服务。
1 AI与眼病的筛查预测
大部分不可逆致盲眼病都可以通过早发现、早诊断、早治疗而避免严重损伤，但是我国眼科医生只有4万余人，远远无法满足人民日益增长的眼健康需求，大规模社区筛查更是难以实现。而人工智能的优势在于高效拓展优质医疗资源，“AI+互联网”赋能于基层医疗机构，优化医疗资源配置，将大大缓解优质医疗资源短缺和医患供需矛盾的困境。
国内作者团队以儿童首位致盲眼病先天性白内障为切入点，基于基因型和临床表型数据库，研发了先天性白内障高风险儿童的人工智能预测系统。该系统仅根据孕产史、儿童出生和家庭情况等基本信息就能对患先天性白内障的风险进行智能预测（准确率大于90%），使缺乏眼科专业设备的基层医疗机构也能进行高风险患病儿童筛查。此外，我们采用深度学习算法挖掘循证数据库信息，研发出全球首个先天性白内障人工智能筛查系统CC-，准确率为98.25%，达到了高年资眼科专家的水平。借助CC-智能筛查系统，基层医生只需按照规范流程上传眼前节裂隙灯照片即可得到专业的初诊意见并提供转诊建议，解决了基层医疗机构先天性白内障筛查能力不足的难题。
近视严重影响我国青少年的健康，引起了党中央、国务院的高度重视，并发布多个重要文件，号召眼科学家攻破这一世纪难题。我们利用10年百余万医学随访验光大数据，揭示出真实世界青少年近视眼发生和进展规律，并运用机器学习算法，建立了个体化近视智能预测模型，可提前10年有效预测高度近视，实现高度近视的精准预测和防控。Yang等提出了一种基于小学生眼球生物数据和行为数据的青少年近视预测模型，输入青少年眼轴长度、户外活动时间、父母戴镜情况等基本信息，基于支持向量机的机器学习预测模型即可对是否患有近视进行预测，准确率达到93%。偏远地区由于缺少专业的验光仪器和人员，青少年的近视筛查很难开展，为此，我们创新性地将深度学习算法运用于青少年近视筛查，仅通过眼部外观图片就可以识别青少年近视，且模型性能优异（AUC=0.927），可实现对近视青少年的远程屈光控制，大大减轻与近视相关视功能损害导致的经济负担，有利于保障公共卫生健康。
糖 尿 病 视 网 膜 病 变（ ，DR）的人工智能筛查是AI在眼科领域应用最成熟的案例，主要是因为DR的诊断可通过眼底彩照上视网膜的经典形态学特征 ( 如微动脉瘤、硬渗出物等 )确定，并且DR的患者非常多，筛查是公共医疗保健的迫切需求。目前，许多国际组织进行的大量研究已经建立了用于检测糖尿病视网膜病变筛查的DL算法模型，这些算法中许多已经在不同国家、地区和人种中进行了外部验证 ( 例如美国、印度、中国，以及欧洲、非洲 )，显示出临床可接受的准确度和灵敏度。在美国、欧洲、新加坡和中国，基于AI的DR筛查平台也获得了各国监管部门的审批上市。这些具有前景的筛查工具应用在真实世界中已经证明了基于AI的解决方案可以节省成本，这是AI技术从理论构想向实际应用的重要里程碑。我们联合国内AI领军企业研发的我国第一批DR人工智能筛查系统于2020年获得CFDA审批上市，目前已累计完成50万人次的筛查。
青光眼和年龄相关性黄斑变性（Age- , AMD）是全球视力不可逆损伤的主要原因，病程进展较慢，如能在早期得到诊断并进行有效干预，可大大减少致盲风险。但我国青光眼和AMD患者众多，想要进行筛查难以实现。随着视网膜成像和AI技术的进步，可以在基层医疗机构和体检机构中利用眼底彩照实现对青光眼和AMD的筛查，从而减轻医疗系统的负担，并使眼科医生专注于诊治那些需要治疗的患者。我们研发的基于超广域眼底彩照的AI眼底病变自动筛查系统，在小瞳下成像范围可达200°~240°（是传统眼底照相的5倍以上），可以大幅度提升早期全周视网膜病变的检出率，可精准识别7类眼底病变特征，关联了数十种眼底疾病（包括早期青光眼和AMD），准确度98.1%，灵敏度97.0%。目前广东省医疗器械质量监督检验所正在对该系统进行创新医疗器械产品应用示范评价，并在全国多级医疗机构进行真实世界研究评价和临床推广应用。
2 AI与眼病的辅助诊疗
深度学习目前应用较为成熟的领域主要是图像与自然语言的处理，因此在医学领域AI技术应用最多的场景是医学影像处理。眼科是一门高度依赖影像技术的学科，眼科影像检查在眼科疾病诊疗过程中发挥着非常重要的作用，因此临床实践过程中产生了大量图像数据，为眼科人工智能发展提供了土壤。计算机辅助诊断的核心是算法，目前对眼科疾病图片分类已有大量的算法，但并不是所有的图像分类方法都适用于眼病的自动诊断。为此，我们进行深入探索，发现局部二值模式（LBP）+ 支持向量机（SVMs）和小波变换（WT）+SVMs对眼科图像分类具有良好的性能 ( 识别精度超过87%)，而极端学习机 (ELM)、稀疏表示方法等都不适合用于眼病的诊断。选择合适的算法有利于眼科疾病自动诊断的后续研究，对眼科疾病自动诊断的应用有一定的指导意义。但传统图像的标记效率太低，无法完全挖掘出图像数据的特征。为此，我们提出医学人工智能“乐高”计划，开发了医学图像密集标注技术，基于解剖学和病理学特征对医学图像进行密集标注。与传统图片标注方法相比，技术可多产生12倍标签，而这些标签训练出来的算法显示了更好的诊断性能。基于此技术，团队训练出可准确识别多种眼前段病变的裂隙灯图像智能评估系统，不仅在回顾性数据集中表现出眼科专家级别的诊断水平，在前瞻性数据集中也表现出色。
视功能评估是眼科疾病诊疗过程中最重要的部分，它直接反映疾病的严重程度和治疗效果。但受限于婴幼儿的认知发育水平和配合程度难以评估婴幼儿视功能，全球2000万以上的婴幼儿视觉异常不能被及时发现而造成永久性视力损害，为社会带来了沉重的经济和医疗负担。我们在临床工作中发现正常和视觉损伤婴幼儿的行为模式存在差异，基于此创新性采用时序分割网络来自主学习，建立行为学表型在视频水平的特征模型，在全球首次建立了基于行为模式的婴幼儿智能视功能评估系统，用于客观筛查婴幼儿视功能，及时发现婴幼儿视觉损伤。该模型首次明确视觉损伤和行为模式的量化关系，为婴幼儿眼科疾病准确诊断奠定了坚实基础。
裂隙灯图像对于先天性白内障的诊断起着至关重要的作用。我们提出了一种基于计算机视觉的算法框架，使用Candy检测和Hough变换在原始图像中自动定位镜头识别感兴趣区域，将其裁剪、调整后形成小儿白内障数据集，送至卷积神经网络中以提取高阶图像特征并实现自动分类和诊断。此外，我们经过技术迭代和升级研发了白内障人工智能诊断决策系统CC-，并开启了全球首个人工智能门诊，联合全国5家不同地区、不同级别医院的眼科门诊对CC-进行多中心随机对照临床研究，验证了CC-在真实世界临床实践中的有效性和可行性，为医学人工智能从试验训练到临床应用，提出了重要的AI临床应用评判方法和标准。
现阶段近视的治疗主要有戴镜矫正和屈光手术，而高度近视患者则强调个体化精准治疗，可以利用屈光数据、眼轴长度变化，以及OCT测量脉络膜厚度或血管分布变化来指导治疗方案，但目前还没有关于近视个体化治疗的AI模型。我们联合国际团队开发了基于深度学习算法-101系统，用于检测近视黄斑变性和高度近视，该算法利用来自6个国家和地区 ( 新加坡、中国、印度、俄罗斯、中国台湾和英国 ) 的9个民族队列的张视网膜图像训练算法，近视黄斑变性的AUC为0.969，高度近视的AUC为0.913，表明该算法具有很好的鲁棒性。此外，该研究还在眼科研究中创新地实现了区块链技术的概念验证，用于数据传输、模型传输和模型测试。在此基础上还开展了横断面前瞻性研究，选取2012—2017年中山眼科中心1048名高度近视患者的5505张OCT黄斑图像用于AI系统的开发。该系统采用了 架构训练四种独立的卷积神经网络模型来识别视网膜分裂、黄斑裂孔、视网膜脱离和病理性近视脉膜新生血管四种高度近视的视力威胁情况，达到了与视网膜专家相同甚至更好的灵敏度和高特异性 ( 大于90%)。此模型不但可用于大规模高度近视筛查和患者随访，还为个性化治疗模型奠定基础，今后将在此基础上进一步研发近视个体化治疗的AI模型。
此外，AI在角膜疾病诊疗中的应用日益增多，主要用于圆锥角膜检测、角膜屈光手术的辅助设计、屈光术后角膜扩张风险的术前筛查、感染性角膜炎诊断和角膜移植后并发症预测等，AI模型均表现出良好的性能。我们针对屈光手术之前筛除高扩张风险角膜和圆锥角膜的难题，开发出基于架构的深度学习模型，并用1385名患者的6465张角膜层析扫描图训练模型，其准确率（94.7%）优于现有的AI筛查系统，并且达到眼科专家水平，大大提高了医生的筛查效率。同时团队研发出一种基于活体共聚焦显微镜进行感染性角膜炎诊断的深度学习系统，有效区分不同活体共聚焦显微镜图片中的真菌性角膜炎，并达到较高的准确率、特异性和敏感性 ( 分别为0.9364、0.9889和0.8256)，相比于传统人工识别的诊断方法，能节省人力、物力，更加快速高效，具有重要的临床应用价值。
3 AI与眼病的监测随访
深度学习的强大之处在于不仅可以进行图像识别做出诊断和分类，还可以利用复杂的内部层间学习用于病情监测和患者管理。人工智能现在已经能非常智能地引导患者进行就诊和随访，促进高负荷医疗系统高效运转，改善患者的护理和预后。例如，AMD患者可以通过“AI+远程医疗”模式，预测病情进展，判断何时来医院随访，何时进行激光或抗VEGF治疗。我们研发了基于端到端时间序列网络（-Net）来自动预测眼科疾病进展的系统，其中包括采用卷积神经网络从连续裂隙灯图像中提取高阶图像特征，并应用长短期记忆网络挖掘特征的时间维度关系。结果表明，该模型具有卓越的预测性能（AUC=0.972），为眼科疾病预测这一具有挑战性的任务提供了一种很有前途的解决方案，对个人的治疗计划和早期预警都有很大好处，并且可能应用于其他医学领域。
对于慢性病，患者的规范化管理对预后影响很大，如何将患者和医疗资源从长期监测和定期就诊的负担中解放出来，是慢性病面临的一个亟待解决的难题。解决这一问题，基于AI的精确管理有着巨大的发展前景，但仍需进一步验证其实际效益。我们对先天性白内障患者的数据采用贝叶斯和深度学习算法，建立了集个性化预测和调度、智能远程健康跟踪计算于一体的AI模型——CC-，在内部验证和多中心验证中，其表现出很高的灵敏度和特异性。在此基础上将该智能模型与智能手机应用程序集成，开发了一个远程健康预测云平台，该平台不仅能准确检测和处理早期并发症，而且与传统方法相比，能有效减少社会经济负担。此项研究代表了AI实际应用与临床工作的开创性结合，并展示了一种有效的慢病管理新策略，具有深远的临床应用价值。
4 眼科AI的挑战与未来
4.1 技术性挑战
现阶段的人工智能研究都需要进行人工标注，而人工标注存在一定的主观性，且标注工作量大，即使是专家也可能会标记错误，这些都将影响AI模型的效能。最新研究已经证明，可以利用深度学习算法自动标记训练数据，以解决人工标注的局限性，并帮助扩大校准过程以提高性能。我们联合华为开发了一个AI模型开发平台，该平台依托华为强大的技术资源和云计算能力，可实现小样本标注的AI模型开发，大大提高了医生开发AI模型的效率，在一定程度上解决了深度学习人工标注工作量大的问题；但无监督自主学习才能完全解决这个问题，因此还需要进行算法的创新，以彻底解决这一难题。此外，AI的黑盒子本质和深度学习算法缺乏可解释性是另一个需要解决的主要技术挑战。深度学习模型的图像识别和分类是基于图像本身特征，而不是像临床医师那样直接判断出熟悉的病变表现，这种机制上的巨大差异导致神经网络本身具有“黑盒子”特点，算法内部更具体的机制及每一卷积层的物理含义并不十分明确。最近，为了解释人工智能的内在逻辑，研究人员利用“软注意”、遮挡测试和可视化工具等新技术进行了探索，但是这些方法仍然需要建立专家共识、标准和指南来评估任何AI系统在眼科保健服务中实施的性能。
4.2 标准化挑战
在 AI 系统研发的过程中，除了高效合理的算法设计之外，构建专业化的数据集是极为重要的一环。以DR为例，目前国际上比较有代表性的眼底彩色照片标准数据集包括美国的和法国的-2。这些数据集已经被包括在内的多个人工智能研究团队作为训练集或测试集。但需要强调的是，这些数据集本身的设计对临床适用性考虑不足，数据质量参差不齐，标注标准不一。因此，基于上述数据集的DR标注结果的可信度在某种程度上存在问题。如果眼科AI诊疗技术要向临床应用转化，构建大样本量的标准化数据集将成为先决条件，同时要有权威的、被认可的高质量数据标注，大样本标准数据集和高质量的数据标注将会最终影响 AI 系统的性能。虽然许多已报道的AI系统的诊断性能似乎是优异的，但这些AI模型都是用小样本训练的，很少有在现实世界中进行验证，因而会导致 AI 算法在真实世界中测试的准确性较低。在AI技术转化为临床应用之前，进行真实世界的前瞻性临床试验是必须的，最理想的是训练和验证数据来自多种族的患者队列，以增强算法通用性。此外，当AI系统经过临床验证后，如何将这种技术普及给利益相关者是一个迫在眉睫问题。由于AI技术很可能在不久的将来为智慧医疗模型铺平道路，因此AI干预试验指南 () 指导小组发布了国际AI相关研究和报告指南，呼吁全球AI领域研究者进行规范的AI干预性试验。这些指南不仅改善报告的一致性和透明度，而且还将使监管当局和利益攸关方能有依据地评估AI干预措施的有效性和效益成本。
4.3 社会性挑战
AI系统的训练需要大量的医疗数据，这对隐私和数据保护是一个重大挑战，尤其在眼科领域，因为虹膜、视网膜血管系统被认为是人类的生物身份信息。此外，人类检查者看不见的特征（如年龄和性别）现在可以通过深度学习从一张眼底彩照中准确预测出来。最近几起与AI系统开发有关的重大违规事件已经曝光，虽然用于训练算法的个人患者数据不会保留在系统内，但不正确的数据处理和共享可能导致患者个人隐私被泄露。当个人数据被用于深度学习系统训练过程时，数据提取请求将如何处理尚不确定，因此，AI的发展需要有先进的数据保护和安全措施。目前基于区块链技术的“可溯源”特性，我们正在探索将区块链技术应用于数据的管理和分享，有望提高数据的安全性和隐私保护。
社会政策总是滞后于科技发展，当前我国并没有形成针对人工智能研究的规范和政策，对科研人员、临床医生和医疗保健消费者缺少必要的引导，为此应快速制定AI领域的规范和政策，确保有效的数据管理，并通过透明度和适当的安全标准使人们对AI产生信任，以确保AI以深思熟虑和谨慎的方式在医学领域中开发和使用。最近，AI系统监管政策的发展受到了各国政府的极大关注，AI算法通常被归类为软件作为Ⅲ类医疗器械，必须通过CFDA的评估才能应用于临床。相关部门应该规范AI相关医疗器械的审批制度和流程，将AI系统的前瞻性真实世界验证试验作为监管审批的重要考核指标。
5 结束语
AI技术的便捷性和高效性是其最突出的优势，随着眼科AI技术的发展，“AI+医疗”必将为我国现有的医疗模式带来深刻的变革，对医疗卫生事业产生重大影响。由于我国医疗资源分配不均衡，基层医疗机构诊疗水平参差不齐，特别是优质医疗资源的匮乏，导致许多患者无法得到及时有效诊疗，因此贻误最佳治疗时机。“AI+医疗”不仅能优化医疗资源配置，提高眼科专业服务的规范性和可及性，更重要的是还能降低医疗成本，有效推动防盲治盲工作的开展，使众多老少边穷地区的患者从中获益，助力我国医疗扶贫事业。未来仍需开展更多有关AI应用于眼科的研究，为临床中保护视觉及视器官提供更多的有效策略，更好地造福于人类。
( 参考文献略 )
选自《中国人工智能学会通讯》
2021年第11卷第9期
智慧医疗专辑
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